カテゴリー：感染症とCOVID-19
はじめに
前回のブログ記事「日本の新型コロナの死亡率は低い？」で、COVID-19 患者の死者数について、欧米諸国と東アジア・西太平洋諸国との間で大きな開きがあることを述べました。なぜこのような差があるのかまだよくわかっていませんが、何らかの要因が働いていることが想像できます。
この記事では再度、欧米諸国と東アジア・西太平洋諸国との間で大きな開きがある謎について考察し、合わせてそこから浮かび上げあってくる、果たして「日本のクラスター対策が効果があったのかどうか」という問題について論じてみたいと思います。あらかじめ結論から言えば、クラスター戦略という、状況を見誤った、あるいは思い込みの日本独特のやり方は、「謎の要因」に加えて「国民の自粛」という努力に救われて、かろうじて東アジア最悪の事態に陥ることを免れているということです。
1. 欧米と東アジア・西太平洋諸国を分ける死者数の差
まず、Our World in Data から得られる、世界の地域別における 5 月 17 日までのCOVID-19 感染者の累計死者数をみてみましょう。図1にみられるように、圧倒的にヨーロッパ（図1青色）と北米（図1緑色）で死者数が多いことがわかります。
図1. 世界の地域別におけるCOVID-19の累計死者数（Our World in Dataより）.
次に、米国とヨーロッパの代表国と東アジア・西太平洋諸国との間における死亡率（100 万人当たりの死者数）の経時的推移をみてみましょう。図2に示すように、米国・ヨーロッパの国々と東アジア・西太平洋諸国では、明らかに増加数に開き（平均で 100 倍以上）があることがわかります。そして、ほとんどの国で増加傾向が 1 ヶ月から 1 ヶ月半程度で緩やかになっていることが読み取れます。この傾向はすでに千葉大学樋坂章博教授の研究グループが報告しています [1]。
その中でも注目すべきは、やはりドイツがヨーロッパ諸国の中でも死亡率を抑えていることです。大きな被害を出しながらも、ドイツでは対策が功を奏していると言えそうです。
図2. 欧米の代表国および東アジア・西太平洋諸国の100万人当たりの累計死者数の経時的増加（Our World in Dataからのデータを改変）：増加パターンをわかりやすくするために、100万人当たりの死者数が1人（対数値で0.1）を超えた時点からの対数増加を示す.
さらに、東アジア・西太平洋諸国だけ選択して、図2と同じような経時的増加パターンをみてみましょう。そうすると、ほとんどの国で 1 ヶ月〜 1ヶ月半以内に増加傾向が緩やかになっているのに対し、日本だけがとろとろと直線的に増加しているように見えます（図中赤線）。そして、2 ヶ月経って、フィリピンに次いで 2 位に躍り出ていることがわかります。海外の国にみられない、この日本の謎の増加パターンについては、前回のブログ記事「日本の新型コロナの死亡率は低い？」でも考察しました。
図3. 東アジア・西太平洋諸国および日本（赤線）の100万人当たりの累計死者数の増加（Our World in Dataからのデータを改変）.
以上のような世界的傾向から、「欧米と東アジア・西太平洋諸国の間には、被害を分けた何らかの要因がある」と考えた方が妥当です。だとすると、日本の現状と対策の効果を論じるためには、欧米との単純な比較では意味がなく、東アジア・西太平洋諸国との比較の上で、対策の是非について考える必要があるということでしょう。
2. NHKスペシャルを観て
昨日（5 月 17 日）、NHKスペシャルで COVID-19に関する興味深い分析結果を放送していました。COVID-19 に関する膨大な数の論文を AI で解析し、専門家とともに重症化の原因、治療戦略、ワクチンなどの展望について考えてみた、という内容です（図4）。コロナ論文解析プロジェクトと名付けれたこの試みの中心メンバーは、山中伸弥氏（京都大学iPS細胞研究所所長・教授）であり、コメンテータとしても登場していました。
図4. NHKスペシャル「新型コロナウイルス ビッグデータで闘う」-1.
この番組でも、欧米とアジアとの間にある感染者数・死者数の大きな違いが話題として取り上げられ、その要因について考察されていました。要因の１つとして紹介されていたのが、BCG 接種の効果です。免疫学者である宮坂昌幸氏（大阪大学教授）の論文 [2] を紹介しながら、BCG接種国と非接種国との死者数の大きな差異を伝えていました（図5）。
ただ番組中でも言っていましたが、イスラエル国内での、BCG 接種と非接種の人の比較においては差がみられなかったということです。他国でも同様な調査を行ってみたらどうかと思いました。
図5. NHKスペシャル「新型コロナウイルス ビッグデータで闘う」-2：BCG接種の効果.
山中教授は、COVID-19 の感染者や死者数について、欧米とアジアとの間で大きさ差異を生じる要因について、あるかもしれないが未知であるという意味で「ファクターX」と呼んでいました。
番組で紹介していた中で、最も興味深かったのが、COVID-19 の重症化に至る症状に関することです。肺炎というイメージが強かった本感染症ですが、サイトカインストームに伴う多臓器不全や脳梗塞、心不全、肝不全、腎障害などの全身症状があることがわかってきました。放送では、先月ランセット誌 [3] に発表された、血管内皮細胞にウイルスが侵入することによって血管内皮の炎症が起こり、血栓を生じやすくなり、脳梗塞や心不全を起こすという研究結果を紹介していました（図6）。
図6. NHKスペシャル「新型コロナウイルス ビッグデータで闘う」-2：ランセット論文に示されたCOVID-19の症状としての血管の炎症と血栓症.
血管には SARS-CoV-2が結合する受容体としての ACE2（アンジオテンシン変換酵素2）[4] がたくさんあることがわかっています。本ウイルスが血管に取り付きやすく、血管内皮の炎症を起こし、血栓を生じさせるという知見は、これにはひょっとしたら遺伝的な要素が関わっているのではないか、という想像を働かせるものです。
私は医療分野においてはまったくの門外漢なので、文献を探って解釈・推察するしかないのですが、血栓のできやすさや血栓症の起こりやすさは、疫学的研究で、人種間で違うとするという論文があったことを思い出しました。たとえば、静脈血栓塞栓症の起こりやすさは、アメリカ/アフリカ系＞ヨーロッパ/ヒスパニック系＞アジア系ー太平洋の島々の人種の順に高くなることが報告されており、人種の遺伝的な要因が関係しているのではないか、と考えられます [5, 6, 7]。
血栓性素因の例として、凝固第V因子ライデン変異とプロトロンビンの変異が挙げられます [8]。これらの変異は、欧米白人の主要な先天性血栓性素因であり、欧米において頻度が高い静脈血栓症の危険因子とされていますが、黄色人種にはみられないようです。
このように SARS-CoV-2 の感染による重症化に血栓症が関わり、それが人種の遺伝的要因が関わるとすれば、それが今回の欧米とアジア間の大きな死者数の違いに現れたと仮定することができます。
とはいえ、血栓症は感染した後の現象であり、欧米とアジア間の感染者数そのものの圧倒的違いを説明できるものではありません。やはり感染に対する人種間の感受性や免疫力の差（たとえば受容体ACE2の遺伝的変異の違い [9] や交差免疫性の違い）などを仮定せざるを得ないように思います。
前回のブログ記事「日本の新型コロナの死亡率は低い？」では、遺伝的特性としての血栓症の起こりやすさ、ACE2 の感受性、HLA の型による交差免疫性、および宿主の抗ウイルス活性を挙げました。さらに、BCG 接種（訓練免疫）や男性ホルモンの差異、ウイルスの変異、生活習慣の違い（マスク着用や手洗い等の衛生意識）などを、謎の要因（ファクターX）の候補として論じました。今のところ、これらのなかではっきりしている欧米と日本の差は、マスク着用率でしょう。
いずれによせ、COVID-19 については猛烈な勢いで研究がなされ、膨大な数の論文が日々発表されているので、そのうちファクター Xが何か、明らかになることを期待したいものです。
3. 日本のCOVID-19の現状と的外れの見解
上述したように、おそらくファクター X によって、欧米とアジアの間では感染者数と死者数に大きな差が出たのではないか、と推察されます。この前提に立てば、単純に欧米と比較して、日本は死者数や死亡率が抑えられている、したがって日本の対策が功を奏したというのは、ほとんど意味をなさないということになるでしょう。マスク着用率で言えば、それは対策というより、国民と努力と習慣です（日本はマスク着用は義務化されていない）。
日本の対策を評価するとしたら、ファクター X が同様に効いたと考えられる東アジアの諸国と比較した上でなされるのがより適切でしょう。そこで、東アジア・西太平洋諸国における致死率（陽性患者の中の死者数の割合）と死亡率（100 万人当たりの死者数）を図7に並べてみました。
そうすると、日本（図中赤の棒グラフ）は致死率でフィリピン、インドネシア、中国に次いで 4 位、死亡率ではフィリピンに次いで 2 位の位置にあり、決していい成績だとは言えないのです。この地域にある先進諸国・地域（韓国、台湾、シンガポール、オーストラリア、ニュージランドなど）とは、大きく水をあけられています。
そして比較として挙げた東京都と大阪府のデータを見ると、とくに東京では死亡率が 17.2 人と思った以上に高いことがわかります（図7）。同じように、情報が得られる範囲で都市レベルの死亡率を比べてみると、ソウル（韓国）0.3 人、クアラルンプール（マレーシア）2.3 人、シンガポール 3.9 人、シドニーがあるニューサウスウェールズ州（オーストラリア）では 6.3 人となり、いずれも東京や大阪よりは低くなります。人口密度では東京より高いソウルで 0.3 人とは驚異的です。
図7. 東アジア・西太平洋諸国におけるCOVID-19の致死率と死亡率.
昨日、NHKスペシャルを観た後にチャンネルを替え、フジテレビの「Mr. サンデー」を視聴しました。そしたら、日本の死者が少ない理由として東京大学教授橋下英樹氏が指摘する要因を紹介していました（図8）。すなわち、保健所の活躍、肥満率の低さ、同調圧力の影響を挙げていましたが、果たしてどうなのでしょうね。
欧米と単純に比べる意味がないことは上述したとおりです。東アジアでは日本は、死者数でも中国、インドネシア、フィリピンに次いで 4 位ですから、保健所の活躍や同調圧力云々というよりも、COVID-19 対策がうまくいかなかったと考える方が妥当なように思います。保健所を介した行政検査という方針をとらず、海外と同じように受診と医者の判断で検査できるようなやり方であれば、結果はずいぶん違っていたのではないでしょうか。Nスペを観た後だったので、余計に違和感を感じてしまいました。
おそらく日本はこの冬に大流行となるのは確実で、東アジアで最悪の状況を迎えることになるでしょう。図8の言説がまったく的外れであることがわかると思います。
図8. フジテレビ「Mr. サンデー」で紹介された日本の死者が少ない理由.
5 月 14 日の新型コロナウイルス感染症に関する安倍内閣総理大臣記者会見において、政府専門家会議の尾身茂副座長は「今のところ BCGが有効とのエビデンスはない」としながら、日本の感染者数と死亡者数が米欧と差があるのは、「医療制度が充実し多くの重傷者が適切にケアされ、医療崩壊も防いだ」、「初期のクラスター対策が有効だった」、「国民の健康意識が高い」の３点を挙げていました。
今日のBuzzFeedの記事では、同じく専門家会議の岡部信彦氏は「日本はもともと要請ベースのゆるゆるな対策だ、と海外からは言われています。しかしオーバーシュートは防ぎえていますし、致死率・死亡率は欧米に比べて格段に低く抑えられています」と、また欧米との比較でものを言っています [10]。
しかし、もう何度も言いますが、単純に欧米と比較することはもはや意味がないですし、ましてや医療体制やクラスター対策の効果があったとするには、周辺諸国と比べて、日本は（死者数も含めて）致死率や死亡率が高すぎます。致死率で言えば、日本はむしろドイツより高く、最も多い感染者数と死者数を出している米国と肩を並べます。
同じファクターXの土俵上にあると想像される東アジア・西太平洋諸国の中では、日本は独自対策の効果をあげられなかった（クラスター戦略が失敗した）と考える方が、より合理的のように思います。もしクラスター対策がうまくいったとするなら、日本は東アジアの中で最も良い成績をおさめているはずでしょう。しかし、事実は逆です。「検査と隔離」を徹底した国々に比べて劣っているのです。
このような専門家会議の方々の見解は、ちょっと心配なくらいに楽観的で的外れだと思ってしまいます。いまも 10 人単位で亡くなっている現状をどう考えているのでしょうか。そして、「医療制度が充実し多くの重傷者が適切にケアされ、医療崩壊も防いだ」と胸を張って言うためには、持病の悪化が死因と判断されて PCR 検査が受けられなかったケースや、COIVD19 患者の受け入れのために病床が減らされた結果、入院治療を受けずに死亡したケースなども含めた、例年と比べた超過死亡の検証が必要だと思います。
もっとも専門家会議は、クラスター戦略が失敗だったとは口が裂けても言わないと思いますが。
4. 見直すべき日本の対策
最近、台湾から報告されたデータはきわめて興味深いです。つまり、感染者からの二次感染は発症前に起こっており、発症後１週間経てば感染力はなくなるという報告です [11]。不顕性感染から二次感染は、発症直前に最も頻度が高いことは知られていましたが [12]、今回の報告は、感染力がなくなるまでの時間経過を示したということで重要です。
ドイツの研究グループは、COVID-19 診断時から経時的に SARS-CoV-2 の分離培養を行いました [13]。その結果、診断直後は高い確率でウイルスを分離することができましたが、日を経るごとに分離確率は減少し、発症から 8 日目以降では、検査した全員において分離できなくなりました。
そして今日、韓国政府は、患者が治癒して再び陽性となった場合は、すでに他者への感染性は消失していると発表しました [14]。
そうすると、これまで日本がとってきたクラスター戦略における患者確定に PCR 検査を集中適用するという方針は、感染拡大抑制という観点からは、まったく的外れだった可能性があります。まず、日本では無症状の濃厚接触者は検査の対象外としました。検査を受けられる条件は、有症状者であってかつそれが４日間以上続くという目安のもとに相談を希望した人だけです。実際に検査を受けるまでに１週間以上を経過している場合がほとんどでした。
つまり、日本では実際に感染を広げる可能性のある人は検査もせず放置し、広げる可能性が低くなった段階で検査をして病院に収容したということをやってきたわけです。さらに、二次感染させる可能性のない患者の陰性確認に PCRを２回以上行うという、無駄な検査をひたすら行ってきたということになります。クラスター戦略では、PCR 検査を医療資源としてのみ考えたために、隔離すべき感染者を検査で探し出すという感染拡大抑制には、有効に機能しなかった、ということになります。
もちろん、上記のドイツ、台湾、韓国からの研究発表は最近の知見であり、COVID 流行当初は世界的に知る由もありませんでした。しかし、専門家会議は 2 月の段階から、不顕性感染からの二次感染を認めていたわけですから、限定したクラスター戦略ではなく、常法通り、早期の検査でできる限り感染者を探し出し、隔離をするという対策を採っていれば、感染者数も死者数ももっと抑えられたかもしれません。そして接触削減ももっと緩和できたかもしれません。
日本では現在感染は減少に向かい、緊急事態宣言を解除する段階までにきていますが、これはおそらく、国民の衛生意識の高さを含むファクター X に支えられた運のよさに加えて、接触削減の努力の効果と考えることができます。その代償として、大きな経済的打撃を受け、国による有効的な補償もないまま店が潰れたり、職を失ったり、生活が困窮したりする状況が生まれてきました。
ここから学べることは、少なくとも PCR 検査やそのほかの検査体制を根本的に見直すことです。つまり感染をさせる可能性がある感染者を確実に検査で探知し、そして感染させる可能性がなくなるまで隔離することです。その意味で、これまで原則検査対象外としてきた無症状・軽症濃厚接触者を確実に捉えることです。そして検査と隔離の関連で、接触削減や社会的距離の対策を、経済活動への被害を最小限にする形で考えることです。
おわりに
これまでの日本の対策においては、PCR 検査は、感染拡大防止のための防波堤とはならず、自然に感染が起こるがままに拡大を許したということになりそうです。東アジアの中では、日本は致死率や死亡率が高いということはそれを物語っています。ちゃんと対策がとられていれば、不幸にして亡くなった人が、助かった可能性もあります。
日本で欧米ほど感染が広がらなかった理由は、繰り返しますが、ファクターXという運が働いていた結果であると推察され、国民の衛生意識・習慣と自粛による行動制限の努力の賜物だったいうことを挙げることができます。誰にも真似できない、そして真似すべきでない「クラスター戦略が成功したという勘違いの見解」を引きずるのではなく、日々刻々と変わる COVID-19 の科学情報に立脚した対策の見直しを切に望むものです。これがなければ、これから確実に訪れる第2波、第3波、第4波．．．の流行の波を乗り切ることは決してできないし、東アジア最悪レベルとも言える結果を迎えることになるでしょう。
引用文献・記事
[1] Hosaka, A. et al.: Global comparison of changes in the number of test-positive cases and deaths by coronavirus infection (COVID-19) in the World. Preprints Online: 21 April 2020 (05:42:47 CEST). https://www.preprints.org/manuscript/202004.0374/v1
[2] Miyasaka, M. Is BCG vaccination causally related to reduced COVID-19
mortality? EMBO Mol. Med. May 7, 2020. https://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/emmm.202012661
[3] Vargas, Z. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19。LACET 395, 1417–1418 (2020). doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5
[4] Hoffmann, M. et al.: SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease Inhibitor. Cell 181, 271-280. https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30229-4.pdf
[5] White, R. H. and Keenan, C. R.: Effects of race and ethnicity on the incidence of venous thromboembolism. Thromb. Res. 125 (Suppl. 4), S11-S17 (2009). https://doi.org/10.1016/S0049-3848(09)70136-7
[6] Zakai, N. A. and McClure, L. A.: Racial differences in venous thromboembolism. J. Thromb. Haemost. 9, 1877-1882. (2011). https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1538-7836.2011.04443.x
[7] Tang L, Hu Y: Ethnic diversity in the genetics of venous thromboembolism. Thromb. Haemost. 114, 901-909 (2015). https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1160/TH15-04-0330
[8] 日本血栓秘訣学会: 凝固第V因子ライデン変異・プロトロンビンG20210A変異. https://www.jsth.org/glossary_detail/?id=167.
[9] Can, Y. et al.: Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discovery 6, 11 (2020). https://doi.org/10.1038/s41421-020-0147-1
[10] 岩永直子: 緊急事態宣言解除後のその先は？ 「コロナと生きる」新しい生活を考える. BuzzFeed News 2020.05.18. https://www.buzzfeed.com/jp/naokoiwanaga/covid-19-okabe-6
[11] Change, H.-Y. et al.: Contact tracing assessment of COVID-19 transmission dynamics in Taiwan and risk at different exposure periods before and after symptom onset. JAMA Intern Med. published online May 1, 2020. https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2765641
[12] He et al.: Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat. Med. 26, 672-675 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0869-5
[13] Wölfel, R. et al.: Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature published 01 April 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x
[14] TBS NEWS: 韓国、再陽性「感染力ない」との見解. 2020.05.18. https://news.tbs.co.jp/newseye/tbs_newseye3982664.html
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